據(jù) WHO 報道，2021 年全球新發(fā)結(jié)核病患者 987 萬，而我國新發(fā)結(jié)核病患者 84.2 萬。結(jié)核病看似遙遠，其實就在身邊。2022 年 3 月 24 日是第 27 個世界防治結(jié)核病日，今年 WHO 的宣傳主題是：Invest to End TB. Save lives（生命至上，全力投入終結(jié)結(jié)核），而我國的宣傳口號為：生命至上，全民行動，共享健康，終結(jié)結(jié)核。那么如何早期診斷肺結(jié)核？結(jié)核病相關(guān)化驗檢查的區(qū)別和意義是什么？
早期發(fā)現(xiàn)，規(guī)范治療，治愈結(jié)核病患者是結(jié)核病防治工作最重要的環(huán)節(jié)。那么肺結(jié)核到底如神奇風(fēng)骨草真實價格何發(fā)現(xiàn)的？
1. 因癥就診：肺結(jié)核可疑癥狀者：咳嗽、咳痰≥ 2 周，咯血或血痰是肺結(jié)核的主要局部癥狀，具有以上任何一項癥狀者為肺結(jié)核可疑癥狀者。此外，胸悶，胸痛、低熱、盜汗、乏力、食欲減退和體重減輕等為肺結(jié)核患者常見的全身癥狀。
2. 主動篩查：結(jié)核病發(fā)病高危人群（如病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸者、HIV 感染者和 AIDS 患者）可開展結(jié)核病主動篩查；有條件地方可根據(jù)實際情況因地制宜對學(xué)生、監(jiān)管人員、集中居住的農(nóng)民工、廠礦企業(yè)工人和疫情高發(fā)區(qū)域的特定人群開展主動篩查。
3. 健康體檢：各種健康體檢發(fā)現(xiàn)（主要通過胸片或胸部 CT 體檢發(fā)現(xiàn)）
那么，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核疑似病例后又該如何確診呢？
對于肺結(jié)核可疑癥狀者或需主動篩查者或健康體檢者，我們主要通過胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核可疑患者。
新的結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)將肺結(jié)核分為：1.原發(fā)性肺結(jié)核；2.血行播散性肺結(jié)核；3.繼發(fā)性肺結(jié)核；4.氣管、支氣管結(jié)核；5. 結(jié)核性胸膜炎。
一、胸部影像學(xué)檢查
發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核首先需通過影像學(xué)檢查方法發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)異常，如肺內(nèi)無異常則基本上可排除肺結(jié)核。而常見的胸部影像學(xué)檢查方法包括胸部 X 線（胸片）、胸部 CT 等
胸片與胸部 CT 優(yōu)缺點：
胸片：費用低，輻射劑量低，便捷（可床邊），但空間分辨率與組織分辨率等遠不如胸部 CT
胸部 CT ：相對于胸片費用稍高，輻射劑量稍高（但屬于安全劑量），其空間分辨率與組織分辨率遠高于胸片，尤其是高分辨率 CT 可檢出微小病變，且病變形態(tài)特點、密度以及與肺組織血管關(guān)系等特征顯示非常清晰，使胸部 CT 影像學(xué)診斷更精準(zhǔn)。
有研究顯示通過胸片對涂陰肺結(jié)核過診率高達 21.2%-45%，說明胸片影像學(xué)診斷對菌陰肺結(jié)核診斷準(zhǔn)確率較低，而且受診斷醫(yī)生主觀影響大，國際防癆聯(lián)合會曾組織一次由 9 個國家 90 位具有豐富影像學(xué)診斷經(jīng)驗的專家對 1100 份胸片進行讀片，關(guān)于閱片的 6 個問題（肺上有鈣化嗎？需要治療嗎？有空洞嗎？可能有結(jié)核嗎？淋巴結(jié)異常嗎？胸片有異常嗎？）回答的結(jié)果不一致率為 42%、31%、28%、37%、60%、34%，令人吃驚。由此可以看出胸片診斷肺結(jié)核的主觀性非常強以及特異性相對較低，胸部 CT 較好的空間分辨率及組織分辨率大大提高了診斷的準(zhǔn)確性，但仍然與診斷醫(yī)師閱片水平有關(guān)。
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1.原發(fā)性肺結(jié)核：主要表現(xiàn)為肺內(nèi)原發(fā)病灶及胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大，或單純的胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大。胸內(nèi)淋巴結(jié)環(huán)形強化為胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核相對特征性影像學(xué)表現(xiàn)。胸部 CT 可發(fā)現(xiàn)縱神奇風(fēng)骨草膠囊要幾個療程隔淋巴結(jié)腫大，但需與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病等相鑒別。
*原發(fā)性肺結(jié)核（胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核）：縱隔淋巴結(jié)腫大，增強環(huán)形強化為其特征。
*淋巴瘤：縱隔淋巴結(jié)腫大（「見縫插針」特征）
*肺結(jié)節(jié)�。嚎v隔及雙肺門對稱性淋巴結(jié)腫大，均勻強化
2.血行播散性肺結(jié)核：急性血行播散性肺結(jié)核表現(xiàn)為兩肺均勻分布的大小、密度一致的粟粒陰影；亞急性或慢性血行播散性肺結(jié)核的彌漫病灶，多分布于兩肺的上中部，大小不一，密度不等，可有融合。需與電焊工塵肺、肺轉(zhuǎn)移瘤等其他疾病鑒別。
*血行播散性肺結(jié)核：均勻分布的大小、密度一致的粟粒結(jié)節(jié)
*誤診為血播肺結(jié)核的電焊工塵肺，彌漫性肺病都必須詢問職業(yè)史，無發(fā)熱的血行播散性肺結(jié)核診斷需謹慎
*甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移：27 歲女性，雙肺彌漫性粟粒影，誤診為血播，因無發(fā)熱，質(zhì)疑診斷，最后確診為甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移。
3.繼發(fā)性肺結(jié)核：繼發(fā)性肺結(jié)核胸部影像表現(xiàn)多樣。輕者主要表現(xiàn)為斑片、結(jié)節(jié)及索條影，或表現(xiàn)為結(jié)核瘤或孤立空洞；重者可表現(xiàn)為大葉性浸潤、干酪性肺炎、多發(fā)空洞形成和支氣管播散形成樹芽征等；反復(fù)遷延進展者可出現(xiàn)肺損毀，損毀肺組織體積縮小，其內(nèi)多發(fā)纖維厚壁空洞、繼發(fā)性支氣管擴張，或伴有多發(fā)鈣化等，鄰近肺門和縱隔結(jié)構(gòu)牽拉移位，胸廓塌陷，胸膜增厚粘連，其他肺組織出現(xiàn)代償性肺氣腫和新舊不一的支氣管播散病灶等。
為肺結(jié)核最常見形式，容易與非結(jié)核分枝桿菌感染、肺炎、肺癌、肺部真菌感染以及其他肺部疾病混淆。
*典型繼發(fā)性肺結(jié)核：右上肺病變（上肺尖后段及下葉背段為結(jié)核好發(fā)部位），近心端空洞，可見引流支氣管，周圍可見播散灶（衛(wèi)星灶）
*雙上肺為主的多發(fā)空洞，痰抗酸染色陽性，實為非結(jié)核分枝桿菌肺�。ò麅�(nèi)分枝桿菌肺�。`診為肺結(jié)核
*典型右下葉背段沿支氣管播散的樹芽征，確診為肺結(jié)核（但仍然需與其他支原體肺炎以及非結(jié)核分枝桿菌肺病鑒別）
*左上肺病變，具有多態(tài)性多灶性，誤診為肺結(jié)核，實為支原體肺炎（樹霧征）
*表現(xiàn)為「反暈征」的肺結(jié)核，既往反暈征常描述為機化性肺炎、血管炎等特征性影像學(xué)表現(xiàn)，目前在肺結(jié)核中不少見。
*臨床中塵肺誤診為肺結(jié)核非常常見，對于彌漫性病變一定強調(diào)職業(yè)史的詢問
*空氣新月征常作為曲霉菌特征性影像學(xué)表現(xiàn)，但肺結(jié)核也可以表現(xiàn)。此例患者為肺結(jié)核。
4.氣管、支氣管結(jié)核：氣管及支氣管結(jié)核主要表現(xiàn)為氣管或支氣管壁不規(guī)則增厚、管腔狹窄或阻塞，狹窄支氣管遠端肺組織可出現(xiàn)繼發(fā)性不張或?qū)嵶�、支氣管擴張及其他部位支氣管播散病灶等。
5. 結(jié)核性胸膜炎：胸部影像學(xué)對結(jié)核性胸膜炎僅能發(fā)現(xiàn)胸腔積液，單純從影像學(xué)難以與其他胸腔積液如惡性胸腔積液等相鑒別，提示診斷意義有限。包裹性胸腔積液，胸膜肥厚、肺內(nèi)結(jié)核病灶有提示診斷意義。
*胸部 CT 提示右側(cè)大量胸腔積液，無法區(qū)分結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液或其他病因，需穿刺抽液送檢或胸膜活檢明確診斷。
以上少許病例形象地展示了肺結(jié)核典型影像學(xué)表現(xiàn)以及同影異病、同病異影的客觀現(xiàn)象。影像學(xué)雖然非肺結(jié)核確診依據(jù)，但準(zhǔn)確分析肺結(jié)核的 CT 影像學(xué)表現(xiàn)、把握肺結(jié)核影像學(xué)特點、熟悉不典型肺結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)形式是我們提高肺結(jié)核影像學(xué)診斷水平的重要手段。
二、病原學(xué)檢查
我們通過胸片或胸部 CT 發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)可疑結(jié)核病后如何確診？理論上查到結(jié)核菌即為確診肺結(jié)核，這也是我們所說的病原學(xué)檢查。
病原學(xué)檢測首先需要對選擇合適的檢測標(biāo)本，對于肺結(jié)核來說，簡單易行的標(biāo)本即為痰標(biāo)本，可以為咳出的合格痰標(biāo)本，如無痰，可采用高滲鹽水霧化誘導(dǎo)痰。而對于嬰幼兒或兒童，鑒于無法采集痰標(biāo)本或支氣管灌洗液，推薦采集胃液標(biāo)本。對于確實無法留取痰標(biāo)本的患者，同時鑒于痰標(biāo)本陽性率相對偏低，對于痰標(biāo)本陰性的患者，可使用侵入性采集技術(shù)獲取標(biāo)本，如支氣管鏡檢查、細針穿刺、肺活檢組織標(biāo)本進行相關(guān)病原學(xué)檢測。
對于肺結(jié)核之外結(jié)核病，均可獲取相應(yīng)部位的標(biāo)本進行病原學(xué)檢測，如胸水、腹水、腦脊液、膿性分泌物，穿刺液，尿液、糞便、活檢組織等。
獲取標(biāo)本后，結(jié)核病病原學(xué)實驗室檢測方法主要有以下：
1. 痰涂片鏡檢：無論死菌、活菌、結(jié)核分支桿菌（Mtb）和非結(jié)核分枝桿菌（NTM）均可以檢出。靈敏度低，每毫升痰標(biāo)本中含至少5000 ~ 10000條抗酸菌方能檢出。
2. 分枝桿菌培養(yǎng)：靈敏度較涂片高，每毫升痰標(biāo)本中含 10 ~ 100 條 Mtb 即可被檢出，為肺結(jié)核診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但耗時較長，一般需8 周。培養(yǎng)陽性后可做菌種鑒定區(qū)分 Mtb 和 NTM，并可進一步行藥物敏感試驗，以指導(dǎo)臨床用藥。
3. 結(jié)核分枝桿菌核酸檢測（分子生物學(xué)檢測）：以臨床標(biāo)本為檢測對象，Mtb 相關(guān)基因作為診斷標(biāo)志物，完成對標(biāo)本是否含有 Mtb 核酸或耐藥基因的一系列檢測方法。
常神奇的風(fēng)骨草用的檢測技術(shù)包括：
1）實時熒光定量 PCR：包括 Gene Xpert MTB/RIF 以及 MTB 復(fù)合群核酸檢測試劑盒等。
2）等溫（恒溫）擴增技術(shù)：包括環(huán)介導(dǎo)等溫擴增技術(shù)（LAMP）、交叉引物法檢測技術(shù)（CPA）以及實時熒光核酸恒溫擴增檢測技術(shù)（SAT），其中 SAT 檢測的是 Mtb 的 RNA，在環(huán)境中極易降解，一般排除污染后可視為標(biāo)本中存在活菌。
3）探針反向雜交技術(shù)：包括線性探針（HAIN）及基因芯片，主要用于異煙肼及利福平的耐藥基因檢測及菌種鑒定。
4）探針溶解曲線技術(shù)：目前主要用于異煙肼、利福平、乙胺丁醇以及喹諾酮類藥物耐藥性的檢測。
5）基因測序技術(shù)
以上各種分子檢測方法檢測原理各不相同，所選擇靶基因有所區(qū)別（部分檢測的為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群），其中 Gene Xpert Mtb/RIF、HAIN、LAMP 為 WHO 所推薦。理論上陽性即檢出結(jié)核分枝桿菌核酸，但實際中工作中尤其對檢出極低或低拷貝數(shù)的陽性結(jié)果仍然需結(jié)合臨床資料及免疫學(xué)檢查注意排除標(biāo)本污染以及其他因素所導(dǎo)致的假陽性。
三、免疫學(xué)檢查
主要用于檢測機體是否存在結(jié)核感染，均無法區(qū)分是否患病�？捎糜诮Y(jié)核潛伏感染診斷以及結(jié)核病鑒別診斷。
1. 結(jié)核病細胞免疫學(xué)檢查，主要包括：
1）結(jié)核菌素皮膚試驗 (TST，現(xiàn)用的 PPD 試驗)，具有簡單、價廉特點，但可受卡介苗接種以及非結(jié)核分枝桿菌感染影響導(dǎo)致假陽性。
2）結(jié)核 γ 干擾素釋放試驗（IGRA）：國際上常用的為 QFT-G 以及 T-SPOT 試劑盒。目前國內(nèi)已上市較多 IGRA 試劑盒。IGRA 敏感性和特異性優(yōu)于 PPD，不受卡介苗接種影響，僅與 5 種非結(jié)核分枝桿菌具有交叉抗原，但其價格較昂貴。不論何種試劑盒的 IGRA，實驗室質(zhì)控非常重要，以避免結(jié)果的假陰性。
3）重組結(jié)核桿菌融合蛋白（EC）皮膚試驗：采用 ESAT-6 和 CEP-10（與 IGRA 相同的特異性抗原）作為特異性抗原進行皮膚試驗，與 T-SPOT 具有較高的一致性。
2. 結(jié)核神奇風(fēng)骨草是真藥嗎病體液免疫學(xué)檢查：結(jié)核抗體等
整體來說，結(jié)核病免疫學(xué)檢查主要通過體外抗原抗體等檢測來判斷機體是否感染結(jié)核，無法區(qū)分是否患結(jié)核病。一般來說陽性表現(xiàn)感染結(jié)核，陰性表示無結(jié)核感染，但受機體免疫力影響以及試劑盒、實驗室質(zhì)控等影響，尤其是結(jié)核抗體臨床假陰性假陽性率較高，目前 WHO 并不推薦結(jié)核抗體作為結(jié)核感染及輔助診斷工作。而 PPD 及 IGRA 可作為結(jié)核感染及結(jié)核病輔助診斷工具，需注意其陽性并不代表患病，陰性排除結(jié)核價值大，但仍然需注意是否受患者免疫狀況以及實驗室質(zhì)控影響導(dǎo)致假陰性。
四、病理檢查
對于通過以上手段仍然未能明確診斷時，則需要通過經(jīng)皮肺穿刺活檢或經(jīng)支氣管鏡肺活檢或手術(shù)活檢獲取組織標(biāo)本，通過病理進行診斷。一般來說，對于大部分疾病，病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，然而作為感染性疾病，病原學(xué)方為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核病典型的病理表現(xiàn)為肉芽腫伴干酪樣壞死。病理常常需要同其他肉芽腫性疾病相鑒別，如其他感染性肉芽腫非結(jié)核分枝桿菌感染、真菌病（隱球菌、曲霉、毛霉、組織胞漿菌等）、寄生蟲病、麻風(fēng)病等；以及其他非感染性肉芽腫性疾病如結(jié)節(jié)病、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫多血管炎、克隆恩病、異物性肉芽腫等相鑒別。特殊染色（需注意抗酸染色陽性仍然無法區(qū)分結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌），以及分子病理有助于鑒別診斷。
五、其他：腺苷脫氫酶（ADA）
胸水腺苷脫氫酶（ADA）升高（常用≥ 40U/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同文獻報道 cut off 點有所區(qū)別）對結(jié)核性胸膜炎診斷敏感性和特異性均較高，可作為結(jié)核性胸膜炎臨床診斷指標(biāo)。
六、診斷性抗結(jié)核治療
由于結(jié)核病病原學(xué)陽性率不到 50%（痰涂片陽性率更是不足 30%），而侵襲性檢查如肺活檢等接受度不高，故臨床上更常見的為通過臨床癥狀 + 胸部影像學(xué)表現(xiàn) + 結(jié)核免疫學(xué)檢查以及排除其他疾病綜合討論后給予臨床診斷，并通過診斷性抗結(jié)核治療得以明確肺結(jié)核診斷。
本文作者：武漢市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 副主任醫(yī)師 楊澄清
排版：美超
圖片來源：作者提供
題圖：站酷海洛
參考文獻：
神奇風(fēng)骨草正版
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2. 肺結(jié)核診斷-中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，WS288-2017
3. 結(jié)核病分類-中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，WS196-2017
4. 中國結(jié)核病病理學(xué)診斷專家共識-2017
5. 結(jié)核病病原學(xué)分子診斷專家共識-2018
6. 中國結(jié)核病防治工作技術(shù)指南-2021
7. 重視菌陰肺結(jié)核影像學(xué)特點及要點分析-2018
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