吃神奇風(fēng)骨草膠囊要幾個(gè)療程：骨髓瘤漿細(xì)胞越來(lái)越高會(huì)發(fā)生什么？
發(fā)布時(shí)間：2022-06-15 10:20:29
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，目前仍不可治愈。MM具有高度異質(zhì)性，其中高危多發(fā)性骨髓瘤（HRMM）往往預(yù)后較差，HRMM的治療已成為臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。而隨著CD38單抗等藥物的應(yīng)用，MM的治療進(jìn)入了免疫治療的新時(shí)代，HRMM的治療能否在重重挑戰(zhàn)之下實(shí)現(xiàn)突圍？本期小編將為大家梳理HRMM的定義，盤點(diǎn)HRMM治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并特邀青島市市立醫(yī)院鐘玉萍教授點(diǎn)評(píng)，詳細(xì)內(nèi)容如下。
眾說(shuō)紛紜，高危多發(fā)性骨髓瘤難定義
隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，MM患者的總體預(yù)后較之前有明顯改善，5年預(yù)估生存率已經(jīng)提高到50%1以上。但MM具有高度異質(zhì)性，患者的生存差異較大，其中HRMM患者首次無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為2-3年1，且進(jìn)展較快預(yù)后較差。HRMM已經(jīng)成為臨床醫(yī)生亟需攻破的一道難題。
在重重挑戰(zhàn)之中，臨床醫(yī)生首先要面對(duì)的挑戰(zhàn)是——如何定義HRMM。
目前HRMM的定義尚未統(tǒng)一，不同危險(xiǎn)分層體系的具體指標(biāo)不同，對(duì)于高危遺傳學(xué)異常的定義也存在差異。目前常用的危險(xiǎn)分層體系包括國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）、修訂的國(guó)際分期系統(tǒng)（R-ISS）、國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）共識(shí)等（表1），其中R-ISS整合了血清學(xué)指標(biāo)，同時(shí)又增加了血清乳酸脫氫酶（LDH）水平和遺傳學(xué)信息，相對(duì)來(lái)說(shuō)是一個(gè)比較完整的危險(xiǎn)分層體系。R-ISS將HRMM定義為ISS Ⅲ期；t（4；14）、t（14；16）、del（17p）；LDH高于正常水平1。
表1 MM常用的危險(xiǎn)分層體系1
近年來(lái)，分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)了MM的細(xì)胞遺傳學(xué)研究，細(xì)胞遺傳學(xué)異常成為MM危險(xiǎn)分層的主要依據(jù)之一，R-ISS和IMWG均在ISS的基礎(chǔ)上加入了高危細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)。美國(guó)Mayo Clinic是最早將細(xì)胞遺傳學(xué)異常用于MM患者危險(xiǎn)分層的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，目前Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療（mSMART）分層系統(tǒng)已經(jīng)更新到修訂版mSMART 3.0（圖1），該系統(tǒng)將存在t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（17p）、p53突變、1q擴(kuò)增等高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常之一；R-ISS Ⅲ期；S期（增殖期）漿細(xì)胞高比例；高危基因表達(dá)譜異常定義為HRMM2。
圖1 修訂版mSMART 3.0針對(duì)MM的危險(xiǎn)分層2
HRMM的定義目前仍處于演化之中，隨著檢測(cè)手段的增多以及研究的不斷深入，危險(xiǎn)分層系統(tǒng)將進(jìn)一步完善，HRMM的定義也將發(fā)生新的變化，從而實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的“定位”。
探索最佳方案，MRD陰性有望成為治療新目標(biāo)
在篩選出預(yù)后較差的HRMM患者后，臨床醫(yī)生將面臨新的挑戰(zhàn)——如何確定最佳誘導(dǎo)治療方案？
神奇風(fēng)骨草膠功效與作用關(guān)于HRMM的最佳誘導(dǎo)治療方案目前尚無(wú)定論，大多數(shù)關(guān)鍵研究并非明確設(shè)計(jì)用來(lái)納入高�；颊撸覍�(duì)HRMM的定義尚未統(tǒng)一（表2），這對(duì)數(shù)據(jù)解釋和交叉試驗(yàn)比較提出了挑戰(zhàn)。由于高危亞組患者定義的異質(zhì)性、研究終點(diǎn)、隨訪時(shí)間和結(jié)果分析方法的差異，很難從高�；颊叩呐R床試驗(yàn)中得出明確結(jié)論。
表2 前瞻性研究中HRMM誘導(dǎo)治療的結(jié)果1
目前MM的誘導(dǎo)治療多以蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）及地塞米松的三藥聯(lián)合方案為主，但其在HRMM患者中的療效卻并不理想。III期PETHEMA/GEM2012研究結(jié)果顯示，在VRd誘導(dǎo)治療期間，高�；颊叩募膊∵M(jìn)展率顯著高于標(biāo)危患者（15.2% VS 4.6%）3，進(jìn)而影響了生存獲益。在真實(shí)世界研究中，VRd方案對(duì)于高�；颊逷FS和總生存期（OS）的改善顯著低于標(biāo)�；颊撸ㄖ形籔FS：76.52個(gè)月 VS 40.25個(gè)月；中位OS：未達(dá)到 VS 78.16）（圖2）4。
圖2 VRd誘導(dǎo)治療后標(biāo)危 VS 高�；颊叩腜FS、OS4
而微小殘留�。∕RD）陰性可能會(huì)降低HRMM早期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，IFM-2009研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)VRd誘導(dǎo)治療達(dá)到MRD陰性（檢測(cè)限[LoD]：10-6）的HRMM患者PFS與標(biāo)�；颊呦啾葲](méi)有顯著差異5。此外，還有更多的證據(jù)支持MRD陰性作為HRMM治療的目標(biāo)，一項(xiàng)納入了609例患者的研究分析顯示，獲得MRD陰性（LoD：10-6）與HRMM的OS改善相關(guān)（HR 0.21，95%CI 0.09–0.50，P6。
因此，對(duì)于HRMM患者來(lái)說(shuō)，嘗試新的誘導(dǎo)治療方案，提高治療反應(yīng)的深度以及MRD陰性率，有望帶來(lái)更多的生存獲益。
開辟新路，CD38單抗為HRMM帶來(lái)新希望
除了PI、IMiDs以及地塞米松的三藥聯(lián)合方案之外，還有哪些新方案可供選擇？修訂版mSMART 神奇風(fēng)骨草膠囊專賣店 3.0將以CD38單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案作為HRMM的首選誘導(dǎo)治療方案2。
CD38在惡性漿細(xì)胞如骨髓瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)高表達(dá)，是治療MM的熱門靶點(diǎn)。CD38單抗一方面可以直接與CD38結(jié)合，通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡；另一方面通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，持續(xù)促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，CD38單抗類藥物能夠?yàn)镠RMM患者帶來(lái)生存獲益。
對(duì)于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者，GMMG-HD7、GMMG-CONCEPT、MAIA以及ALCYONE研究的高危亞組分析顯示，以CD38單抗為基礎(chǔ)的治療方案顯著提高了高�；颊叩腗RD陰性率、延長(zhǎng)PFS，有效降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。與對(duì)照組相比，Isa-VRd方案在誘導(dǎo)治療后顯著提高了MRD（LoD：10-5）陰性率（高危：50.4% VS 37.4%；超高危：56.3% VS 44.1%）7。Isa-KRd方案在誘導(dǎo)治療階段總緩解率（ORR）高達(dá)100%，中位隨訪24.9個(gè)月，1年和2年P(guān)FS率分別為79.6%和75.5%8。D-Rd方案和DVMP方案與對(duì)照組相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了41%（HR：0.59；95% CI：0.41-0.85）9。
對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，IKEMA、ICARIA-MM、CASTOR、POLLUX以及CANDOR研究的高危亞組分析顯示，以CD38單抗為基礎(chǔ)的治療方案顯著延長(zhǎng)了高�；颊叩腜FS，有效降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好。與對(duì)照組相比，Isa-Kd方案改善了患者的PFS（HR 0.724），在安全性方面兩組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相當(dāng)10；IPd（Isatuximab、泊馬度胺、地塞米松）方案（7.5個(gè)月 VS 3.7個(gè)月）11和DVd方案（12.6個(gè)月 VS 6.2個(gè)月）12均延長(zhǎng)了高危RRMM患者的中位PFS；達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合方案與對(duì)照組相比可使RRMM高�；颊叩募膊∵M(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低55％（HR＝0.45，P13。
由此可以看出，無(wú)論是NDMM還是RRMM的高�；颊撸寄軌驈囊訡D38單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案中獲益，CD38單抗或?qū)⒊蔀镠RMM治療突圍的關(guān)鍵所神奇風(fēng)骨草的配伍在。
*D-達(dá)雷妥尤單抗；d-地塞米松；K-卡非佐米；M-美法侖；P-潑尼松；R-來(lái)那度胺；V-硼替佐米
鐘玉萍教授點(diǎn)評(píng)
隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，MM患者的生存得到了顯著改善，但HRMM仍是臨床治療的難點(diǎn)。目前HRMM的定義尚未統(tǒng)一，不斷完善危險(xiǎn)分層系統(tǒng)有助于HRMM患者的篩選，進(jìn)而通過(guò)更有效的個(gè)體化治療改善HRMM患者的生存。相比于傳統(tǒng)治療方案，以Isatuximab、達(dá)雷妥尤單抗等CD38單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能夠顯著延長(zhǎng)PFS，提高治療反應(yīng)的深度以及MRD陰性率，且無(wú)論是NDMM還是RRMM患者，都能從中獲益。
除此之外，還有很多新的治療方案值得嘗試，如序貫異基因造血干細(xì)胞移植、雙次自體造血干細(xì)胞移植、CAR-T、選擇性核輸出蛋白抑制劑等。隨著研究的不斷深入以及對(duì)未知領(lǐng)域的探索，HRMM患者的臨床獲益有望得到進(jìn)一步的提高。
鐘玉萍 教授
青島市市立醫(yī)院血液科主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，三級(jí)教授
青島市高層次引進(jìn)人才
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)全國(guó)委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)漿細(xì)胞疾病學(xué)組委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)委員
中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
中國(guó)老年醫(yī)學(xué)血液學(xué)分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)委員
中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)全國(guó)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員兼秘書
2004年-2020年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院工作
2012年8月至2013年9月在美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心淋巴瘤與骨髓瘤系做高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者
曾先后到梅奧，意大利都靈醫(yī)學(xué)院和國(guó)際骨髓瘤基金會(huì)等國(guó)際醫(yī)療中心進(jìn)行學(xué)習(xí)和交流
*Isatuximab尚未在中國(guó)獲批
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