神奇風骨草新款：藏紅花素等抗癌活性物質將成為21世紀最理想的抗癌藥物
發(fā)布時間：2022-12-20 10:23:24
沒有一個冬天不可逾越，沒有一個春天不會到來。
今天我們單刀直入，給大家介紹3款在今年3月里正式公布振奮人心的臨床試驗結果的抗癌新藥。
一般每個月，都有會若干款新藥公布I期、II期、III期臨床試驗的結果，其中III期臨床試驗的結果是一錘定音性質的，成功了，大多數(shù)時候就能上市；失敗了，很多時候就意味著一款新藥功敗垂成。
而I/II期臨床試驗的數(shù)據(jù)，更多時候是帶給大家最新的抗癌思路和，一部分有條件的病友可以積極留心，參與這些最前衛(wèi)的抗癌新藥的臨床試驗，從而獲得超出常規(guī)治療的抗癌體驗。
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二代PD-1：PD-L1高表達人群
有效率85.7%
2020年3月12日，PD-L1和TGF-β雙阻斷劑——M7824欽州神奇風骨草專賣店，治療晚期非小細胞肺癌的I期臨床試驗結果，正式在JTO雜志上公布。
這個藥物，一直以來被稱為“二代PD-1”（這個稱呼是媒體人和病友們封的，從科學上講，有爭議），這次臨床試驗數(shù)據(jù)公布以來，尤其是針對PD-L1高表達非小細胞肺癌有效率達到了85.7%，這樣一個數(shù)據(jù)迅速刷屏。
不過，咚咚要冷靜地給大家講一講這個藥物。
事實上，腫瘤逃避免疫系統(tǒng)追殺的方式有很多很多種，PD-1/PD-L1只是其中一種比較重要的、主流的癌細胞逃生通道。因此，通過阻斷PD-1或者PD-L1，可以在部分腫瘤患者中取得很好的療效。
但是，如果不加選擇，單用PD-1抗體或者PD-L1抗體，晚期非小細胞肺癌等實體瘤接受免疫治療的有效率只有15%-20%。之所以發(fā)生這樣的現(xiàn)象，那是因為其他的病人，可能同時存在多條癌細胞逃生通道，比如LAG-3、TIM-3、TGF-β等，如果一個病人的腫瘤組織同時存在多條逃生通道，單獨阻斷PD-1/PD-L1這條逃生通道，效果肯定不理想（癌細胞又不傻，PD-1/PD-L1這條路不通，完全可以走其他路）。
為了應對這種狀況，目前學術界能想到的辦法有兩個：
一個是同時使用多個藥物，聯(lián)合治療，盡可能把目前醫(yī)學已經發(fā)現(xiàn)的癌細胞逃生通道，都阻斷了（比如同時使用PD-1抑制劑聯(lián)合LAG-3抗體，或者PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體）。
另外一種思路，創(chuàng)新抗癌藥的形式，讓一種藥物可以同時阻斷兩個、三個甚至更多個癌細胞逃生通道，M7824就是同時阻斷PD-L1和TGF-β，目前這類藥物還有五六個，都在臨床試驗中。
回過頭來講，M7824這次公布的數(shù)據(jù)，其實喜憂參半。
喜的是：對于PD-L1強陽性的患者，1200mg組，有效率高達85.7%。這個數(shù)據(jù)比單用PD-1抗體的40-50%，還是要高一些的，屬于錦上添花。同時M7824的副作用和單藥PD-1抗體類似，屬于可控范圍。
擔憂的是：對于80名入組的全部患者而言，總體有效率只有21.3%，基本和單藥PD-1抗體的15%-20%是在同一個水平上。同時，對于單藥PD-1抗體治療效果最差的人群（PD-L1表達陰性的病人），這個所謂的二代PD-1抗體，有效率也只有1/17——或許，未來還需要根據(jù)TGF-β信號通路相關分子，進一步篩選人群，才能讓這個雙阻斷劑，發(fā)揮最大效用。
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新型FGFR單抗Bemarituzumab
用于晚期胃癌，嶄露頭角
截止目前，全球市場上已經上市了一個FGFR抑制劑，是一個口服的小分子抑制劑——厄達替尼，用于晚期膀胱癌效果顯著，用于肺鱗癌、膽管癌也有初步療效。
FGFR2b在部分晚期胃癌患者中高表達，是關鍵的促癌因素。因此，研發(fā)靶向FGFR2b的靶向藥，在晚期胃癌等實體瘤中有一定的前景。
2020年3月13日，新藥Bemarituzumab正式在JCO雜志上公布了I期臨床試驗結果，76名難治性晚期胃癌患者入組，分成不同的劑量梯度，接受治療。通過摸索不同劑量的副作用和初步療效，確定后續(xù)推薦的劑量是15mg/kg，2周一次。
結果顯示：28名FGFR2b高表達的患者，5名患者腫瘤明顯縮小，縮小幅度超過30%，這5名患者中有4名是接受的最終推薦劑量。也就是說，如果所有的患者未來都能接受到推薦劑量的治療，而且入組的患者都要求FGFR2b高表達的話，那么這個靶向藥的有效率還將大概率得到提高。
目前這個一個跨藥物濃度梯度的臨床試驗，疾病控制率已經達到64.3%，截至目前療效維持時間最長的一位患者已經達到1年，未來仍有較大進步空間，因此這個單抗，值得進一步關注。
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新型ERK抑制劑GDC-0994
BRAF突變的腸癌，也有療效
KRAS突變的胰腺癌、BRAF突變的腸癌，是最難治的幾類驅動基因突變的實體瘤，截至目前沒有太好的治療方案。
BRAF突變的腸癌，目前推崇的是王炸級的聯(lián)合治療，比如EGFR單抗+RAF抑制劑+MEK抑制劑（西妥昔單抗+達拉非尼+曲美替尼等），有效率可以突破50%，但是三個靶向藥一起使用，副作用較大，且價格昂貴，不是普通家庭可以承受的。而KRAS突變的胰腺癌，至今沒有什么靶向藥可以起效的。
2020年3月15日，CCR雜志公布了新型ERK抑制劑GDC-0994的I期臨床試驗數(shù)據(jù)。47名跨癌種的難治性晚期實體瘤患者，接受了該藥物治療。20名患者在接受治療前后，均做了PET-CT，從PET-CT上可以反應腫瘤的代謝活性，其中11名患者腫瘤代謝活性明顯下降，其中就包括4名胰腺癌患者。
而從普通CT上看，45名患者中有15人腫瘤控制穩(wěn)定。最難能可貴的是：2名BRAF突變的難治性腸癌患者，接受該藥物治療后，腫瘤明顯縮小，縮小幅度超過30%，給這種極端難治的晚期腸癌患者帶來了新的希望。
下圖是一名起效的腸癌患者肺轉移的病灶，在治療前后的變化，右肺腫塊明顯縮小。
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首個MET抑制劑tepotinib獲批上市
開辟肺癌靶向治療全新領域
3月25日，日本藥監(jiān)部門宣布正式批準全球首個MET抑制劑上市，Tepotinib，用于治療晚期MET基因14號外顯子跳躍突變的肺癌患者。
MET基因突變在晚期肺癌中占3%-5%，雖然陽性率并不高，但是肺癌患者基數(shù)太大，依然有眾多符合條件的患者。
此次tepotinib的批準是基于一項名為VISION的臨床研究結果。該研究共納入99例MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌患者。
結果顯示：接受tepotinib治療的患者客觀應答率（ORR）達到42.4%，中位應答持續(xù)時間（DoR）為12.4個月。對MET突變的患者而言具備了相當不錯的療效。
此外，在對130例患者進行的安全性分析結果顯示，tepotinib耐受性良好，最常見的治療相關不良事件為周圍水腫（53.8%）、惡心（23.8%）和腹瀉（20.8%），多為一般副作用。
而tepotinib的意義可能不止于此，我們知道EGFR/ALK靶向治療的患者當中有一部分是因為MET突變所致。從這個意義來說，tepotinib堪稱另一個劃時代的重要藥物。
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DS-8201：“靶向+化療”結合
全新抗癌藥解決Her2突變
3月26日，阿斯利康公司與第一三共公司聯(lián)合研發(fā)的Her2抗體偶聯(lián)物藥物DS-8201在日本獲批上市。與此同時，神奇風骨草治什么病就在上市的同一天，DS-8201針對肺癌的研究結果也對外公布。
此次公布的肺癌臨床數(shù)據(jù)中，共有60名HER2過度表達或突變的癌癥患者參與，其中包括18名非小細胞肺癌患者，20名結直腸癌患者和其他類型的腫瘤患者。
結果顯示：DS-8201治療使28.3%的患者腫瘤縮小，中位PFS（無進展生存期）達到7.2個月。
其中，NSCLC患者的ORR（客觀緩解率）最高，55.6%的患者都出現(xiàn)腫瘤縮小，中位DOR（緩解持續(xù)時間）達到10.7個月。
在攜帶HER2突變的11例NSCLC患者中的療效更為明顯，ORR高達72.7%！中位PFS達到11.3個月。所有NSCLC患者的腫瘤無進展中位時間為11.3個月。
值得一說的是，DS-8201是一款特別的藥，它是靶向Her2的抗體偶聯(lián)藥物，由Her2抗體赫賽汀，聯(lián)合了一個拓撲異構酶-I抑制劑喜樹堿衍生物（化療藥）。
腫瘤患者注射了DS-8201之后，抗體會帶著化療藥去找Her2陽性的腫瘤細胞，然后精準的給腫瘤細胞“下毒”。
這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力，一舉兩得。
參考文獻
[1]. Bintrafuspalfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in second-linetreatment of patients with non-small cell lung cancer: results from anexpansion cohort of a phase 1 trial. J Thorac Oncol. 2020 Mar 12. pii:S1556-0864(2神奇風骨草膠囊購買渠道0)30195-7
[2]. PhaseI Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients WithAdvanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma. JClin Oncol. 2020 Mar 13:JCO1901834. doi: 10.1200/JCO.19.01834.
[3]. AFirst-in-Human Phase I Study to Evaluate the ERK1/2 Inhibitor GDC-0994 inPatients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2020 Mar15;26(6):1229-1236. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2574.